背景介绍

肺癌是全球高发致死肿瘤，现有筛查难以覆盖非吸烟、空气污染暴露等高危人群。研究发现抗IL-1β药物可降低肺癌风险，但普筛模式下治疗成本高。因此亟需特异性生物标志物，精准划分高危人群，筛选抗炎预防的获益者，实现肺癌精准防控。2026年6月，国际顶刊Cell发表了题为“Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention”突破性研究，该研究从UK Biobank近5万例血浆样本中鉴定出一组由14种蛋白质组成的血浆标志物，可在临床诊断前五年以上识别肺癌高风险个体。该标志物经八个独立队列验证，并在CANTOS试验中成功分层抗IL-1β治疗的获益人群，将需治疗人数(NNT)压缩至55——接近心血管预防策略的水平。整合蛋白质组学、单细胞转录组学和临床数据的这一研究，为分子层面的癌症精准预防提供了切实可行的新路径。

蛋白质组学

机器学习驱动的风险信号捕获

研究者运用XGBoost算法结合五折交叉验证和递归特征消除，从48,099名UK Biobank参与者的基线血浆蛋白质组数据（Olink平台检测2923种蛋白）中筛选出14个预测性最强的标志物，包括CXCL17、CDCP1、GDF15、PIGR、TNFSF13B、PLAUR、MMP12、CEACAM5、WFDC2、ALPP、PRSS8、LAMP3、SFTPD 和 SFTPA1。该模型在12,025人的独立测试集上AUC达0.865（95% CI: 0.824-0.902），显著优于传统临床模型LCRAT（0.774）和LLPv3（0.806）。值得一提的是，模型性能在诊断前2-7年均保持较高区分度，提示该标志物捕捉的是肿瘤发生早期的系统性信号，而非肿瘤负荷本身。

研究将该蛋白集合映射到人肺细胞图谱（Human Lung Cell Atlas），GSVA分析显示其转录本在AT2细胞、俱乐部细胞、肺泡巨噬细胞和单核细胞中高表达。Meta分析进一步证实这14个蛋白在八个外部验证数据集中与肺癌风险呈显著关联，且特异性地富集于肺组织而非其他器官。

图1 14蛋白血浆标志物的机器学习构建与八队列验证

单细胞核转录组学

多谱系汇聚的肺泡过渡态

为在细胞层面解析标志物的生物学基础，团队构建了EGFR-L858R突变驱动的肺腺癌小鼠模型，通过谱系特异性Cre对不同上皮细胞进行标记，并对37,627个细胞核进行了snRNA-seq分析。一个很有意思的发现是：无论肿瘤起源于基底细胞、俱乐部细胞还是AT2细胞，突变细胞在恶性进展过程中都趋向一种共同的keratin8+/claudin4+肺泡过渡态（KAC）。这种KAC状态此前在Kras突变模型中被报道具有高肿瘤播种潜能，而本研究证实其在EGFR驱动的肿瘤中同样是多谱系汇聚的关键节点。

研究者将14蛋白标志物的基因集评分投射到单细胞数据，发现其在野生型细胞中表达较高，而在EGFR突变细胞和KAC状态中反而下降。这一看似矛盾的现象其实有其解释：血浆标志物反映的是肿瘤促进性微环境的系统性扰动状态，而非突变细胞本身的直接信号。KAC的扩张可能改了局部微环境，进而影响蛋白分泌模式。

图2 谱系示踪snRNA-seq揭示多起源上皮细胞汇聚于KAC状态

多组学整合

颗粒物暴露、IL-1β与KAC恶性转化

研究团队进一步利用scRNA-seq分析了颗粒物（PM）暴露后的肺微环境变化。结果显示，PM显著上调AT2细胞、肺泡巨噬细胞和单核细胞中12个标志物转录本的表达，且这种上调在EGFR突变背景下更为显著。小鼠肺类器官共培养实验证实，IL-1β处理同样可诱导多个标志物组分表达，建立了从环境暴露到炎症信号再到蛋白释放的因果链条。

在165例人类癌前病变组织的bulk RNA-seq数据中，14蛋白标志物评分从正常肺组织到不典型腺瘤样增生（AAH）再到原位腺癌（AIS）阶段呈阶梯式升高，且与KAC转录特征呈强正相关（R²=0.47，p=3.7×10⁻⁵⁷），但在微浸润腺癌（MIA）阶段趋于平稳。这一时序模式进一步支持该信号捕获的是癌变早期的微环境扰动，而非已形成的恶性肿瘤。功能实验显示，PM暴露加速了EGFR突变KAC的转录程序向肺腺癌靠拢，而anti-IL-1β处理可有效抑制PM诱导的KAC扩增和类器官形成效率。

图3 颗粒物与IL-1β驱动标志物表达及KAC扩增的多组学证据

CANTOS临床验证

从相关性到预防实践

研究最终回到CANTOS试验进行临床验证。结果显示，基线14蛋白标志物高分的个体接受canakinumab后肺癌发生率从3.88%降至2.06%（OR=0.52，p=0.013），而低分组无显著差异（0.78% vs 0.72%，p=0.803）。据此分层，高特征组的NNT降至55（95% CI: 30-343），与未筛选人群的千人量级相比实现了质的飞跃。时间-事件分析一致地显示canakinumab仅在高特征组显著降低肺癌风险（HR=0.53，95% CI: 0.32-0.87）。

这一结果具有双重意义。从转化医学角度，14蛋白标志物可作为anti-IL-1β肺癌预防的伴随诊断工具，解决既往试验因缺乏筛选机制导致NNT过高、无法推广的核心瓶颈。从生物学角度，标志物、KAC状态和IL-1β信号轴的关联揭示了肿瘤促进性微环境作为预防干预窗口的重要性——不同于针对已成型肿瘤的治疗，预防策略需要在癌变启动的更早节点进行干预。

图4 CANTOS试验中14蛋白标志物对anti-IL-1β治疗获益的分层效应

文章小结

本研究通过多组学联合分析，鉴定出14种血浆蛋白标志物，可提前5年以上预判肺癌发病风险。研究证实颗粒物暴露、EGFR突变、IL-1β炎症信号均可上调该标志物，且不同肺上皮细胞癌变时会共同形成 KAC 肺泡过渡态。依托CANTOS临床试验验证，该标志物能精准筛选抗IL-1β 治疗的获益人群，大幅优化预防治疗效率。这项工作的方法学框架值得借鉴：从群体蛋白质组学发现标志物，到单细胞转录组学解析细胞机制，再到临床队列验证干预效果，形成了完整的证据链，推动肺癌筛查与干预走向精准化，也为其他癌症的预防性研究提供了参考范式。

图5 机制示意图

参考文献

Pandya T, Zagorulya M, Leung MM, et al. Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention.Cell(2026). https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.005