高氟环境暴露已被流行病学证实与儿童认知缺陷密切相关，且氟化物可引发跨代神经毒性损伤，但多代神经毒性的代谢调控机制尚未明确。犬尿氨酸通路（KP）是色氨酸代谢核心通路，其代谢物失衡与神经退行性病变高度关联。

近日，西北师范大学朱新亮团队在Journal of Hazardous Materials期刊（IF 11.3）发表题为“Kynurenine pathway mediated multi-generational neurotoxicity induced by fluoride exposure in Caenorhabditis elegans”的研究论文。该研究以秀丽隐杆线虫为模型，首次证实犬尿氨酸通路紊乱是氟化物多代神经毒性的核心机制，明确KMO-1为关键调控靶点，为高氟暴露人群神经损伤防控提供全新代谢干预方向。拜谱生物为该研究提供了犬尿氨酸靶向代谢组学技术服务。

研究结果

1、氟化钠暴露诱导线虫产生多代累积性神经行为与生理缺陷

氟化钠（NaF）以环境相关浓度（20/50 mg/L）连续暴露秀丽隐杆线虫F0至F5代，可诱导线虫产生多代累积性的神经行为与生理缺陷，运动、摄食能力及学习记忆功能从F0代至F3代呈渐进式损伤且在F3代损伤程度达到峰值，仅F3代线虫寿命出现显著缩短而繁殖能力未受明显影响，所有损伤表型至F5代可逐渐恢复，整体呈现“累积损伤-代偿恢复”的多代毒性特征。

图1 氟化钠暴露对野生型线虫多代神经行为及生理的影响

2、多组学联合分析锁定犬尿氨酸通路为氟多代神经毒性核心调控轴

转录组与犬尿氨酸靶向代谢组联合分析明确犬尿氨酸通路是氟化物诱导多代神经毒性的核心调控轴，NaF暴露会持续上调通路关键基因kmo-1、tdo-2的表达并驱动通路发生跨代代谢重编程，促使神经毒性代谢物3-羟基犬尿氨酸（3-HK）进行性积累、神经保护性代谢物犬尿喹啉酸（KYNA）含量下降，通路代谢整体向神经毒性分支偏移，同时伴随氧化应激、线粒体功能及神经突触传递通路的异常改变，与多代神经行为缺陷表型高度关联。

图2 多组学分析揭示犬尿氨酸通路多代紊乱

3、KMO-1是介导氟多代神经毒性的关键靶点，维持神经元结构与功能稳态

研究人员通过RNAi干扰或基因突变敲低/敲除kmo-1可显著逆转NaF诱导的多代运动、摄食与认知功能缺陷并加速认知功能恢复，同时能够有效保护5-羟色胺能、多巴胺能、GABA能神经元的结构完整性，抑制NaF引发的跨代神经元退变，还可阻断NaF诱导的活性氧累积与线粒体未折叠蛋白反应激活，从细胞层面阻断毒性的跨代传递。

图3 KMO-1敲低功能验证

4、3-HK为核心毒性效应物，谷胱甘肽（GSH）可通过抗氧化逆转氟多代神经毒性

外源回补3-HK可直接重现NaF诱导的神经行为缺陷，抵消kmo-1缺失的保护作用，证实3-HK是氟毒性下游关键效应分子；外源添加抗氧化剂GSH，可直接清除3-HK介导的氧化损伤，完全逆转NaF的多代神经行为毒性；遗传敲除kmo-1的突变体对NaF完全抵抗，而3-HK可重新诱发持续性认知损伤，进一步验证KMO-1-3-HK轴的核心地位。

图4 3-HK毒性验证与GSH干预效果

文章小结

本研究首次证实犬尿氨酸通路紊乱是氟化物诱导多代神经毒性的核心机制，明确KMO-1依赖的3-HK积累是毒性传递的关键分子节点，氧化应激与线粒体功能异常是下游核心损伤通路；抗氧化剂GSH可有效缓解氟毒性，为氟暴露人群的神经保护提供代谢干预新靶点。

图5 文章机制图

拜谱小结

拜谱生物犬尿氨酸靶向代谢组学，可一站式覆盖犬尿氨酸通路全链条关键代谢物，采用MRM绝对定量、稳定同位素内标校正及多重严格质控体系，精准检测3‑羟基犬尿氨酸（3‑HK）、犬尿喹啉酸（KYNA） 等核心神经活性代谢物，兼具高灵敏度、高特异性、高准确度，高度适配神经毒性、代谢紊乱、跨代遗传效应等机制研究，为疾病机理挖掘、生物标志物筛选与干预靶点开发提供完整的靶向代谢解决方案，欢迎致电咨询。

参考文献

Zhu X, Xu Z, He X, Long X, Lei F. Kynurenine pathway mediated multi-generational neurotoxicity induced by fluoride exposure in Caenorhabditis elegans. J Hazard Mater. 2026;507:141676. doi:10.1016/j.jhazmat.2026.141676